Simpozij TUBULOINTERSTICIJSKI NEFRITIS održan je 15. ožujka u prostorima Zbora liječnika Hrvatske. Zadovoljni smo s velikim odazivom (147 slušača, 9 predavača i gosti). Zahvaljujemo slušačima na interesu i učešću u raspravi, te predavačima na uloženom trudu za pripremu i prikaz zanimljivih predavanja.

Simpozij je otvoren predavanjem Prim dr sc Svjetlane Čala o etiologiji i patogenezi tubulointerstiicijskog nefritisa.
Istaknuto je da tubulointersticij pogađaju različite primarne bolesti bubrega, te da je redovito zahvaćen sekundarno kod bolesti glomerula i krvnih žila bubrega. Posljedična fibroza tubulointersticija uzrok je značajnog broja konačnih zatajenja bubrega.
Prema Hrvatskom registru nadomještanja bubrežne funkcije, pijelonefritis je bio uzrok renalne insuficijencije u 16% bolesnika koji su započeli liječenje dijalizom tokom 2000. godine, a u 8% ih je kao osnovna bubrežna bolest označen intersticijski nefritis. Postotak pijelonefritisa u Hrvatskoj dvostruko je veći nego u registru Europskog društva za nefrologiju dijalizu i transplantaciju. Uzrok tome nije razlika u učestalosti i težini bakterijskih pijelonefritisa, nego poteškoće u dijagnostici pojedinih tubulointersticijskih bolesti i korištenje naziva pijelonefritis umjesto kronična bolest tubulointersticija, za bubrežne bolesti koje nisu uzrokovane bakterijskim infekcijama.
Prikazani su mehanizmi oštećenja tubulointersticija, te putevi napredovanja tubulointersticijskih bolesti do renalne insuficijencije zbog progresivne destruktivne fibroze. Istaknuta su nova saznanja o fibroziranju koja će pomoći u pronalaženju načina za zaustavljanje ili čak obrat ovog devastirajućeg procesa.
Nisu sve bolesti tubulointersticija progresivnog toka. Nekomplicirane bakterijske infekcije, koje su najčešće bolesti u nefrologiji, ne ostavljaju posljedice po bubrežnu funkciju. Nakon akutnog alergijskog intersticijskog nefritisa i tubularne nekroze dolazi u najvećeg broja bolesnika do oporavka bubrežne funkcije. Bolesti kroničnog toka s malo simptoma, kao što su endemska nefropatija i analgetska nefropatija dovode postupno do terminalne renalne insuficijencije.

Doc.dr.sc. Krešimir Galešić i prof.dr.sc. Jadranka Morović-Vergles prikazali su etiologiju, patogenezu, kliničku sliku, dijagnostiku i liječenje akutnog intersticijskog nefritisa uzrokovanog lijekovima. Istakli su da ovaj rijedak oblik intersticijskog nefritisa nastaje zbog alergijske reakcije na lijekove. Uzrokuje 3% akutnih bubrežnih zatajenja i razlogom je za biopsiju bubrega u 1-2% svih indikacija.
Značajke ovog oblika intersticijskog nefritisa su vrućica, makrohematurija, kožni osip uz nalaz eozinofilije i eozinofilurije koji se javljaju desetak dana nakon primjene lijeka. Alergijski intersticijski nefritis izazivaju penicilinski i drugi antibiotici, diuretici, analgetici i drugi lijekovi. Akutni intersticijski nefritis uzrokovan nesteroidnim antireumaticima izaziva nefrotičkim sindromom.
Reakcija preosjetljivosti na lijek, uglavnom je posredovana stanicama (tip IV), a rjeđe protutijelima IgG ili IgM (tip II), kada se na patohistološkom preparatu nađu odloženi imunoglobulini duž tubularne bazalne membrane.
Dijagnoza akutnog alergijskog tubulointersticijskog nefritisa se postavlja na temelju nalaza biopsije bubrega. Tipičan je edem i infiltracija intersticija limfocitima, monocitima, te oštećenja tubula uz nepromjenjene glomerule
Najvažnije je prepoznati i izostaviti lijek koji je prouzrokovao akutni intersticijski nefritis. Po potrebi se renalna funkcija nadomješta hemodijalizom. Primjenjuju se i kortikosteridi. U većine bolesnika dolazi do oporavka bubrežne funkcije.

Prof.Višnja Škerk i Prof. Slavko Schoenwald sistematično su prikazali bakterijske infekcije mokraćnog sustava s naglaskom na tubulointersticijski nefritis. Kako je mokraćni sustav zatvoren, upale rijetko zahvaćaju samo jedan njegov segment, ali se iz praktičnih razloga uobičajeno dijele na uretritis, cistitis, prostatitis i pijelonefritis.
Naglašen je značaj anatomskih i funkcionalnih promjena mokraćnog sustava te dugih bolesti ili stanja koja pogoduju infekciji, po čemu se infekcije mokraćnog sustava dijele na nekomplicirane i komplicirane. Za kliničku praksu i liječenje infekcija mokraćnog sustava važna je učestalost infekcija. Kronične infekcije mokraćnog sustava obilježavaju relapsi i reinfekti koji se ponavljaju mjesecima i godinama
Akutni bakterijski nekomplicirani pijelonefritis je najčešće bakterijska infekcija bubrega i bubrežne nakapnice i jedna od najčešćih bakterijskih infektivnih bolesti inače zdravih osoba. Ne predstavlja veći dijagnostički ni terapijski problem, a ishod mu je u najvećem broju slučajeva povoljan.
Naziv kronični pijelonefritis označava kronične patološke promjene tubulointersticija uzrokovane infekcijom. Trebalo bi ga koristiti samo za stanja s dokazanim ranijim kompliciranim infekcijama, jer identične patološke promjene i kliničke posljedice često nastaju zbog drugih uzroka. Tada je bolje govoriti o kroničnom intersticijskom nefritisu.
Dr.sc. Bojan Jelaković i Dr. Ninoslav Leko prikazali su saznanja o endemskoj nefropatiji. Iako uočena prije četrdesetak godina, njezina je etiologija još uvijek nepoznata. U hrvatskom endemskom kraju, zapadnom brodskom Posavlju, bolest je kroz čitav protekli period prisutna u gotovo jednakom intenzitetu, nije nestala iz niti jednog endemskog sela, ali nije potvrđena njena prisutnost niti u nekom novom žarištu. Zahvaljujući nadomještanju bubrežne funkcije, trajanje života bolesnika u zadnjem desetljeću značajno je duže nego u ranijim periodima. Zadnjih se godina u endemskim žarištima uočava porast incidencije tumora mokraćnog sustava što otvara pitanje evolucije same bolesti ili posljedice učinka nekog zajedničkog etiološkog faktora. Najveći interes u ispitivanju etiologije usmjeren je čimbenicima koji su nefritogeni i karcinogeni. Uz virusne sporog djelovanja, pažnja je posvećena mikotoksinima, napose okratoksinu A koji je u većoj učestalosti prisutan u namirnicama endemskog kraja u usporedbi s drugim neendemskim selima, a i u krvi seljaka endemskih žarišta. Nakon pojave tzv. nefropatije kineskog bilja pažnju ponovo počinje privlačiti Aristolochia clematis, biljka koja u sebi sadrži fitotoksin nefrotoksičnog i kancerogenog djelovanja. Bolesnici s endemskom nefropatijom predstavljaju relativno dobro definiranu populaciju bolesnika s kroničnim tubulointersticijskim nefritisom i mogli bi biti "model"istraživanja etipoatogeneze.

Premda je bolest još uvijek prisutna i velik broj stanovnika je izložen većem riziku bubrežne bolesti, dojam je da posljednjih godina u Hrvatskoj interes za endemsku nefropatiju opada. Autori ističu nedostatak strategije i sustava koji bi osigurali kontinuitet od epidemioloških praćenja, istraživanja etioloških faktora pa do osmišljavanja primarne prevencije.

O analgetskoj nefropatiji govorio je Prof. Dragan Ljutić. To je tubulointersticijska bolest izazvana prekomjernim dugotrajnim uzimanjem različitih kombinacija analgetika, a obilježena je progresivnim, najčešće neupadljivim kliničkim tijekom, obostranim smanjenjem bubrega i posljedičnim gubitkom bubrežne funkcije. Kad se u toku analgetske nefropatije razvije papilarna nekroza, simptomi su dramatični, bubrežna funkcija se naglo smanjuje, ugrožen je i život bolesnika.
Postoje velike regionalne razlike u uzimanju analgetika i razvoju terminalnog stadija bubrežne bolesti. Prevalencija analgetske nefropatije u bolesnika s terminalnim zatajenjem bubrega na dijalizi iznosi između 1 i 20%. Rizik razvoja papilarne nekroze nakon uzimanja kombinacije analgetika koja sadrži fenacetin oovisan je o dozi.
Danas raspolažemo sigurnom i dostupnom metodom za dijagnozu analgetske nefropatije. Kompjutoriziranom tomografijom bez kontrasta nađe se smanjenje volumen bubrega, valovita kontura i kalcifikacije u meduli.
Uz prestanak uzimanja analgetika i druge mjere liječenja, moguće je postići poboljšanje ili stabilizacija bubrežne funkcije u većine bolesnika, pa je važno otkriti i liječiti ova bubrežna oštećenja.

Prof.dr.sc. Danica Batinić prikazala je refluks nefropatiju, grubo, nepravilno ožiljčenje bubrega uz trajno oštećenje bubrežne funkcije, kao posljedicu primarnog kongenitalnog vezikoureteralnog refluksa.
Kongenitalna refluks nefropatija vezana je uz pogrešan embrionalni razvoj bubrega. Već pri rođenju bubreg je jednolično smanjen. Kod stečene refluksne nefropatije bolesnici imaju blaži vezikoureteralni refluks, normalne bubrege pri rođenju, a segmentalni ožiljci javljaju se iza dojenačke dobi. Infekcija je ovdje najvažniji patogenetski faktor u nastanku refluks nefropatije, što znači da se lezija može prevenirati. Ožiljčenje je posljedica povrata inficiranog urina u pelvikalicealni sustav i dalje kanalikularni sustav bubrega kroz tzv. refluktirajuće papile.
Refluks nefropatija se u djetinjstvu najčešće očituje uroinfekcijama, proteinurijom i kroničnim oštećenjem bubrega. . Dovodi do bubrežnog zatajenja uglavnom u odrasloj dobi, čineći 5-12% bolesnika kojima se nadomješta bubrežna funkcija. Terminalna renalna insuficijencija u odrasloj dobi može biti prvi znak bubrežne bolesti, a vezikoureteralni refluks se otkrije tek prilikom obrade za transplantaciju.
Vezikoureteralni refluks, je među najčešćim dominantno nasljednim bolestima ljudskog roda. Intrarenalni refluks je značajan faktor rizika u nastanku refluks nefropatije.

Refluksna nefropatija se dijagnosticira mikcijskom cistouretrografijom, radioziotopskom cistografijom, ultrazvukom i intravenskom urografijom.

Nema značajne razlike u uspjehu liječenja između konzervativnog liječenju (uroprofilaksa) i kirurškiog liječenja antirefluksnim operacijama. Stvaranje novih ožiljaka povezano s tzv. probojnim (engl. breakthrough) infekcijama.

Prof. Petar Kes je prikazao kronično zatajenje bubrega kod različitih oblika primarnog i sekundarnog tubulointersticijskog nefritisa Istakao je značaj oštećenja tubulointersticija u primarnim bolestima glomerula i krvnih žila. Težina promjena u tubulointersticiju određuje brzinu gubitka bubrežne funkcije u primarno glomerularnim i vaskularnim bolestima.
Sustavno su obrađene tubulointersticijske bolesti koje dovode do kroničnog bubrežnog zatajenja, a nisu bile tema prethodnih predavanja. Istaknuta su oštećenja lijekovima (osim analgetika), teškim metalima, metaboličkim poremećajima, zbog hematoloških i imunoloških bolesti, granulomskih bolesti, opstrukcije mokraćnih puteva, i kod nasljednih bolesti bubrega. Ove raznorodne bolesti imaju često oskudne simptome i znakove u ranoj fazi bolesti, a posljedica su oštećene tubularne funkcije: poliurija, polidipsija, uz normalan ili nizak tlak. U urinu se nađe glikozurija, bikarbonaturija, aminoacidurija, fosfaturija, smanjena osmolalnost urina. Obilnija proteinurija i eritrociturija nisu značajke tubulointersticijske bolesti, češće postoji leukociturija. U krvi se nađe renalna tubularna acidoza, hiperkalijemija, hiponatremija. S napredovajem oštećenja tubulointersticija javlja se renalna insuficijencija. Anemija je jače izražena nego to odgovara stupnju renalne insuficijencije. U uznapredovaloj fazi bolesti nije moguće bitno usporiti progresiju renalne insuficijencije. Kronični tubulointersticijski nefritis uzrok je uremije u 5% do 10% dijaliziranih bolesnika.

ZAKLJUČCI SIMPOZIJA

• Kronični pijelonefritis se olako i pretjerano često označava kao uzrok konačnog zatajivanja bubrega. Različita oštećenja bubrega dovode sličnim putem do destruktivne fibroze i uremije.
  
• Kod akutnog zatajenja bubrega neophodno je razmotriti mogućnost lijekovima uzrokovanog tubulointersticijskog nefritisa, te dijagnozu potvrditi biopsijom bubrega.
• Pijelonefritis je najčešća bolest tubulointersticija i među najčešćim bakterijskim infekcijama zdravih osoba. Nekomplicirani bakterijsti tubulointersticijski nefritis ne predstavlja rizik po bubrežnu funkciju.
• Etiologija endemske nefropatije je još uvijek zagonetka. Potrebna su nova istraživanja da bi omogućila prevenciju i liječenje ovo bolesti progresivnog toka.
• Analgetsku nefropatiju je važno poznavati zbog značaja preventivnog djelovanja, te rano dijagnosticirati zbog mogućnosti zaustavljanja ili čak smanjivanja bubrežnog oštećenja.
• Renalna insuficijencija zbog refluks nefropatije javi se u odrasloj dobi, zbog vezikoureteralnog refluksa prisutnog pri rođenju. Operacije refluksa su jednako uspješne u čuvanju bubrežne funkcije kao i sprečavanje probojnih infekcija uroprofilaksom.
• Spektar bolesti koje pogađaju tubulointersticij vrlo je širok. Značajno je sekundarno zahvaćanje tubulointersticija pri bolestima glomerula i krvnih žila, jer određuje brzinu gubitka bubrežne funkcije.